Fa'aoga fa'apitoa ituaiga e malamalama ai i le tropism o toxins fa'apitoa a tagata

O le tele o fa'ama'i fa'ama'i e fa'atupuina fa'ama'i fa'asaga ia latou 'au fa'anatura. I le falema'i, o mea'ese ole Staphylococcus aureus (MRSA) e tetee i le methicillin e matua fa'afetaui lelei i tagata ma maua ai se fa'asologa o mea fa'aleagaina fa'apitoa a tagata. O se tasi o ia mea o le LukAB, o se mea'ai pore-forming toxin talu ai nei e taulaʻi i phagocytes tagata e ala i le fusifusia i le vaega integrin CD11b. Ua fa'aalia e LukAB se tropism malosi i tagata CD11b, ae le o rodents. O iinei, o suʻesuʻega phylogenetic ma biochemical ua taʻitaʻia ai le faʻamaoniaina o vaega o totoe e 11 e manaʻomia mo le faʻapitoa o le LukAB i le CD11b tagata, lea e lava e faʻaogaina ai le murine CD11b ma le fusifusia oona. O le CRISPR-mediated gene editing na faʻaaogaina e sui ai lenei vaega, ma mafua ai le "tagata" isumu. I suʻesuʻega vivo ua faʻaalia ai o isumu faʻaletagata e sili atu ona maʻaleʻale i le MRSA faʻamaʻi toto (o se phenotype faʻasalalau e LukAB). O le mea lea, o nei suʻesuʻega faʻavae LukAB o se mea taua o le MRSA bacteremia ma faʻamatalaina se faʻataʻitaʻiga fou o le isumu mo le suʻesuʻeina o le pathobiology o le MRSA. Mo tagata, o nisi o faʻamaʻi sili ona oti ma taatele e faʻapitoa i ituaiga ma e mafai ona afaina ai tagata poʻo mea vavalalata e le o ni tagata (1). O isi fa'ama'i fa'aletagata e iai le malosi e a'afia ai le tele o ituaiga o meaola, peita'i o nei fa'ama'i e le'o fa'ato'ato'a fa'amaoni ai fa'ama'i o tagata. E mafai ona fuafuaina le tropism talimalo e ala i mea e fa'atapula'aina ai le talimalo, fa'afeiloa'i le fetaui e mana'omia mo le osofa'iga po'o le pipii, eseesega i fegalegaleaiga ma le puipuiga a le tagata talimalo, po'o le eseesega i le fa'aogaina o mea'ai (1). O le fa'atupu fa'atasi o meaola ninii ma 'au e filifilia ai feso'ota'iga fa'apitoa-fa'ama'i mo le ola ma le toe gaosia o meaola ninii. I le taimi lava e tasi, o le a faʻaleleia mea faʻalavelave faʻafuaseʻi ma molelaʻau faʻatatau i pathogen e aloese ai mai le iloaina e pathogens, ma i le taimi lava e tasi e mafai ona latou filifili e faʻatino galuega puipuia. O nei fegalegaleaiga e mafai ona faʻaalia e avea o se "molecular arms race," lea e tatau ai i pathogens ma hosts ona fetuutuunai i taimi uma e ola ai. O le mea lea, o pathogens e mafai ona matua fa'apitoa i latou ituaiga olaola. Staphylococcus aureus e tusa ma le 30% o le faitau aofa'i ma o lo'o i totonu o le isu, pa'u ma le manava (2). Ae peita'i, a o'o atu le Staphylococcus aureus i totonu o a'anoa loloto, e mafai ona mafua ai fa'ama'i 'ese'ese ma matuiā, e aofia ai fa'ama'i pa'u ma a'ano vaivai, endocarditis, niumonia, osteomyelitis, bacteremia, ma sepsis. E mafua ai le 500,000 falemaʻi (3, 4). Staphylococcus aureus e mafua ai foi faama'i i lafumanu (5) ma rodents (6). O nei fa'alavelave fa'atatau i manu na afua mai i tagata, ae ua maua ni uiga fou fa'apitoa mo a latou 'au manu, ma i nisi tulaga, ua leiloa galuega a genes e feso'ota'i ma pathogenesis o tagata (7). Afai e tu'uina atu ile maualuga ole tui, e mafai ona fa'atupu fa'ama'i ile isumu ile tele o auala ole fa'ama'i pipisi ole tagata Staphylococcus aureus. Ole tele o su'esu'ega ile fa'ama'i Staphylococcus aureus sa fa'atinoina ile fa'aogaina ole fa'ata'ita'iga o isumu. Ae ui i lea, o nei faʻataʻitaʻiga e le mafai ona faʻataʻitaʻiina atoatoa faʻamaʻi tagata (8). E ui ina fa'aalia le aoga i fa'ata'ita'iga murine fa'ata'ita'i ile taimi nei, o fa'ata'ita'iga uma ole tui ole Staphylococcus aureus ua le manuia ile taimi nei. O lenei mea moni e mafai ona fa'amatala sili ai lenei le fetaui. O faʻaletonu o nei faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga faʻamaʻi e mafua mai i aʻafiaga a tagata e mafai ona faʻamatalaina i se vaega e ala i le faʻapitoa o ituaiga o se numera tele o mea faʻaleagaina Staphylococcus aureus (8, 9). O se tasi o ia mea o le lua-vaega porogen LukAB (9, 10) [faʻapitoa foi o LukGH (11)]. A maeʻa ona fusifusia e LukAB le CD11b (o se vaega o le αMβ2 integrin (faʻapitoa foi o MAC-1 ma CR3)), e taulaʻi ma faʻaumatia phagocytosis tagata e ala i le faia o pu (10, 11) i totonu o le cell membrane Cell (12). Aemaise lava, LukAB e fusifusia i le vaega I o le CD11b ma le maualuga maualuga (12). O le LukAB e gaosia i le taimi o faʻamaʻi pipisi o tagata (13), na maua i le sili atu i le 99% o faʻasologa o Staphylococcus aureus isolates (14), ma e nafa ma faʻamaʻi in vitro o le methicillin-sensitive ma le methicillin-resistant S-period killing Dead primary human phagocytes . Staphylococcus aureus fa'aesea (MSSA ma le MRSA) (10, 11). O le mea lea, o le LukAB ua manatu o se mea taua tele e faʻamalolo ai le tali atu a le tagata talimalo ma faʻamoemoega o vailaʻau. Ae ui i lea, o le LukAB e maualalo le gaioiga i luga o sela murine (12, 15), lea e faʻalavelave i suʻesuʻega i vivo i le pathogenesis o le toxin i Staphylococcus aureus. O le tetee i le LukAB e mafai ona faʻamatalaina e ala i le maualalo o fesoʻotaʻiga o le LukAB i le murine CD11b I domain, e ui lava i le 78% amino acid faʻasinomaga ma le tagata I domain (12). O iinei, ua matou o atu e suʻesuʻe le lautele o le ituaiga tropism a LukAB ma faʻaoga nei faʻamatalaga e faʻatupu ai se faʻataʻitaʻiga faʻafefete. Na matou suʻesuʻeina le fusifusia o LukAB i le CD11b I domain mai mammals eseese, ma tuʻufaʻatasia lenei faʻamatalaga ma le suʻesuʻega faʻaleleia o le CD11b I domain i primates ma rodents. O la matou faiga fa'aopoopo na fa'aalia ai o toega o lo'o fa'aalia uiga o le toe faia o filifiliga lelei, e aofia ai toega o lo'o a'afia i le fusifusia o le LukAB. I le fa'aaogaina o se fa'asologa o le I domain chimeras, na matou iloa ai le 11 amino acid regions o le tagata I domain e taua mo le fusifusia o LukAB. Faʻaauupegaina i lenei malamalama, matou faʻasaʻo le genome murine e faʻapipiʻi ai le vaega o loʻo fusifusia LukAB i le murine CD11b I domain. Ina ua mae'a ona a'afia isumu fa'aletagata i le MRSA i se faiga fa'alagolago i le LukAB, na fa'aalia ai le maualuga o le fa'ama'i pipisi ma le mamafa o siama. O le mea lea, e ala i le tuʻufaʻatasia o phylogeny, biochemistry ma genetic engineering, na matou faʻavaeina ai le matafaioi a tagata-faʻapitoa faʻaleagaina i le pathophysiology o Staphylococcus aureus faʻamaʻi i totonu o se faiga faʻataʻitaʻiga fou o le isumu. O suʻesuʻega talu ai ua faʻaalia e mafai e le LukAB ona taulaʻi lelei neutrophils i tagata ma manuki cynomolgus. Ae ui i lea, o le LukAB o loʻo faʻamoemoeina neutrophils lapiti i lalo ifo o le vavalalata, e pei ona faʻamaonia e lona EC50 (median effective concentration) lea e tusa ma le 100 taimi maualuga atu nai lo sela o le tagata, ae mo isumu e maualalo le vavalalata, o lona EC50 e 2000 taimi maualuga atu nai lo sela tagata (15)) . O fa'ai'uga nei e o gatasi ma su'esu'ega o lo'o fa'aalia ai o LukAB o lo'o i ai le feso'ota'iga maualuga e fa'amauina i vaega o le tagata I recombinant, a'o lona fusifusia i vaega ole kiore I recombinant e vaivai pe le mafai ona iloa (12). Matou te faʻalauteleina nei suʻesuʻega e ala i le faʻaalia ma le faʻamamaina o recombinant I domains mai mammals eseese (Ata 1, A ma B) ma suʻesuʻeina le fusia o LukAB i recombinant I domains (Ata 1C). E pei ona faʻamoemoeina, na matou iloa o LukAB e fusia lelei i le tagata I domain i se saturable ma patino auala. I se isi itu, o LukAB e fusifusia vaivai i le isumu I domain ma vaivai le fusifusia i le lapiti I vaega i se tulaga feololo. E le gata i lea, na matou iloa ai o le LukAB o loʻo pipii malosi i vaega I o solofanua, manuki rhesus ma puaa, ma atagia ai le fusifusia i vaega I tagata (Ata 1C). O le auala e fusifusia ai le LukAB i le rat I domain e talitutusa ma le vaeluaga o le fusifusia i le lapiti I domain, ae o le fusia i le I domain o hamsters Saina, mamoe ma povi e toetoe lava a le mafai ona iloa (Ata 1C). O le I domain o lo'o pipii mau i le LukAB o lo'o i ai> 80% homology ma le tagata I domain, ae o le I domain ma 0.9); PAML (M7 vs. M8, P≤0.05); MEME (P≤0.05)] na faʻaalia o ni polo ma faʻailoga. (C i E) O le fusifusia o le LukAB i le I domain mutants (C) ma I domains mai primates eseese (D) ma rodents (E) na fuaina. O faʻamaumauga na faʻamautu i le maualuga o le faʻafefe i le 450 nm o LukAB faʻamauina i le tagata I domain. O faʻamaumauga o loʻo faʻaalia o le uiga ± SEM o suʻega tutoʻatasi e tolu. O le taua o fuainumera na fuafuaina e ala i suʻesuʻega e lua o le eseesega (**** P